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科研进展

彩票世家张志刚团队和仁济孙勇伟团队揭示胰腺癌肝转移免疫抑制微环境形成的机制

日期:2021-01-15

       胰腺癌恶性程度极高,其中位生存期约六个月,五年生存率约8%1,被称为是“癌中之王”。高侵袭性和转移性是胰腺癌恶性程度高的重要原因,流行病学调查显示,胰腺癌确诊时已有超过半数患者伴有远处转移,其中肝脏是胰腺癌转移最好发的部位,胰腺癌伴有远处转移的患者五年生存率不足4%。

       基因组学检测的数据显示,胰腺癌原位肿瘤与肝转移肿瘤之间肿瘤突变谱十分相似,其中胰腺癌驱动基因(包含KRAS,TP53和SMAD4等)的突变几乎一致2;与基因组测序不同,转录组检测的结果则提示胰腺癌原位肿瘤与肝转移肿瘤之间存在显著的差异,其中肿瘤微环境相关的基因表达差异明显3。这表明转移肿瘤微环境的改变可能与胰腺癌肝转移密切相关。

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       2021年1月8日,彩票世家张志刚团队与上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科孙勇伟团队合作在Nature Communications杂志在线发表了题为“Identification of a subset of immunosuppressive P2RX1-negative neutrophils in pancreatic cancer liver metastasis”的研究论文。众所周知,ATP是细胞内的能量货币,具有非常广泛的生物学功能。但是除了作为细胞能量货币,ATP在细胞外也发挥着重要的作用,胞外ATP可以作为神经递质或信号分子,响应细胞外压力刺激,通过与其受体相互作用传递细胞信号4。免疫细胞表达丰富的ATP受体,胞外ATP可促进DC细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞免疫活性增强5。肿瘤微环境中含有较高浓度的ATP5,在高浓度ATP的微环境中肿瘤是如何介导免疫抑制的原因目前尚不清楚。该研究发现了胰腺癌肝转移动员并招募了一群ATP受体P2RX1阴性(P2RX1-)的中性粒细胞,由于ATP受体P2RX1的缺失,这群中性粒细胞通过高表达PD-L1、Arg1等免疫抑制分子,介导了胰腺癌肝转移免疫抑制微环境形成。

       在这项研究中,作者通过分析临床胰腺癌原位肿瘤和肝转移肿瘤转录组数据发现,胰腺癌肝转移肿瘤组织中P2RX1表达降低,且P2RX1表达与免疫耗竭相关分子正相关,与抗肿瘤免疫应答相关基因表达负相关,这一结果提示P2RX1的表达降低可能介导了胰腺癌肝转移免疫抑制微环境形成。接下来,作者通过流式检测发现了胰腺癌肝转移组织P2RX1表达的下调与中性粒细胞有关,且P2RX1-中性粒细胞亚群数量显著上升。通过运用P2RX1基因敲除小鼠,作者进一步发现了P2RX1表达缺陷的中性粒细胞高表达转录因子Nrf2,Nrf2介导了P2RX1-中性粒细胞PD-L1和Arg1等免疫抑制分子的表达,运用PD-L1和PD-1中抗体可显著阻断P2RX1-中性粒细胞对肿瘤杀伤性CD8+T细胞的抑制作用。上述工作首次揭示了P2RX1-中性粒细胞亚群对胰腺癌肝转移免疫抑制微环境形成的调节作用,为胰腺癌肝转移免疫治疗提供了新的思路和潜在靶标。

       彩票世家张志刚团队多年来一直致力于肿瘤微环境的系统性调控研究,早期的相关研究工作中发表在Gastroenterology, Gut, Hepatology, Journal of Hepatology, Clinical Cancer Research,Cancer Research等国际著名杂志上。

       上海交通大学王旭、胡立鹏、秦魏婷、杨琴和江苏大学附属医院陈德玉为本文的共同第一作者,彩票世家张志刚、张雪莉、蒋书恒和孙勇伟为本文的通讯作者。

       该研究得到了国家自然科学基金、上海市自然科学基金和上海市卫生计划委员会的资助。

 

参考文献:

1. Wolfgang CL, et al. Recent progress in pancreatic cancer. CA: a cancer journal for clinicians 63, 318-348 (2013).

2. Makohon-Moore AP, et al. Limited heterogeneity of known driver gene mutations among the metastases of individual patients with pancreatic cancer. Nature genetics 49, 358-366 (2017).

3. Moffitt RA, et al. Virtual microdissection identifies distinct tumor- and stroma-specific subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Nature genetics 47, 1168-1178 (2015).

4. Eltzschig HK, Sitkovsky MV, Robson SC. Purinergic signaling during inflammation. The New England journal of medicine 367, 2322-2333 (2012).

5. Di Virgilio F, Sarti AC, Falzoni S, De Marchi E, Adinolfi E. Extracellular ATP and P2 purinergic signalling in the tumour microenvironment. Nature reviews Cancer 18, 601-618 (2018).

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